Prozess-Validierung – kontinuierliche Verbesserung

Der Grundgedanke der Prozess-Validierung

Sicherung der Produkt-Qualität

• Qualität muss in das Produkt hinein entwickelt werden
• Qualität kann nicht in das fertige Produkt hinein geprüft werden
• Jeder Schritt des Herstellungs-Prozesses muss unter Kontrolle sein

FDA-Definition Prozess-Validierung (Process Validation Guide 1987)

„Die Prozess-Validierung ist der dokumentierte Nachweis, dass ein spezifischer Prozess mit hoher Sicherheit kontinuierlich ein Produkt produziert, das seinen vorherbestimmten Spezifikationen und Qualitätsmerkmalen entspricht.“

FDA-Definition Prozess-Validierung (Process Validation Guide 2011)

„Die Prozess-Validierung ist die Sammlung und Bewertung von Daten, beginnend von der Design-Phase bis hin zur Produktion, die den wissenschaftlichen Nachweis führen, dass ein Prozess fähig ist, kontinuierlich Qualitäts-Produkte zu liefern.“

Die Grundlage für die Prozess-Validierung

Voraussetzung für die Herstellung pharmazeutischer Produkte:
Jeder Hersteller pharmazeutischer Produkte muss gemäß der current Good Manufacturing Practice (cGMP) produzieren. Bei der Validierung von Produktionsanlagen / -systemen der Pharmaindustrie / Medizintechnik wird demnach der dokumentierte Nachweis erbracht, dass die dort eingesetzten Prozesse und Verfahren mit den eingesetzten Ausrüstungen / Technologien zum spezifizierten / vorgegebenen Ergebnis führen.
Der neue Ansatz erweitert dies nun um die Betrachtung über den gesamten Produkt-Lebenszyklus. Es muß nun bereits in der Design-Phase der Nachweis geführt werden, dass die ausgewählten Prozesse fähig sind, die spezifizierten Anforderungen zu erfüllen.
Des Weiteren sind im Rahmen der PPQ (Process Performance Qualification) während der Serienfertigung laufend Prozessfähigkeits-Untersuchungen erforderlich.

Ziel der Prozess-Validierung

Prozess-Optimierung

• Nachweisführung, dass der Prozess das tut, was er soll
• Bestimmung von kritischen Prozessvariablen und den zulässigen Grenzwerten

Folge:
kontinuierliche Optimierung des Prozesses

Vorteil der Prozess-Validierung

Kosten-Reduktion

• bessere Beherrschung der Prozesse, höhere Prozessfähigkeit
• kontrollierte, dokumentierte Prozessparameter
• weniger Ausschuss, Nacharbeit und Reklamationen

Folge:
kontinuierliche Verbesserung der Produkt-Qualität

PPQ – Process Performance Qualification

Die PPQ (Process Performance Qualification) stellt gemäß der GAMP 5 Richtlinie die Erweiterung der Qualifizierung einer Maschine / Anlage für die Produktion von Medizin-/ Pharmaprodukten nach erfolgter PQ (Performance Qualification) dar.

Hierbei erfolgt eine Prozess-Validierung nach dem Lebenszyklus-Modell für Produkte und Prozesse in den folgenden 3 Phasen (gemäß FDA Process Validation Guidance):

1. Prozess-Entwicklung (process design)

Auswahl der Konstruktionsmaterialien, Funktionsprinzipien und Leistungsmerkmale für Betriebsmittel und Ausrüstung entsprechend ihrer Eignung für die spezifischen Anwendungen

2. Prozess-Qualifizierung (process qualification)

Verifizieren, ob Betriebsmittelsysteme und Prozessausrüstungen gemäß den Designspezifikationen gefertigt und installiert sind (Umsetzung des Designs mit geeigneten Materialien, Leistungsdaten und Funktionen) sowie sachgerecht angeschlossen und kalibriert sind

3. Kontinuierliche Prozess-Verifizierung (continued process verification)

Verifizieren, ob Betriebsmittelsysteme und Prozessausrüstungen in Übereinstimmung mit den Prozessanforderungen arbeiten, unter Berücksichtigung aller vorgesehenen Betriebsbereiche – das sollte eine Beanspruchung von Ausrüstung und Systemfunktionen unter Routinebedingungen beinhalten.

Bei der Prozess-Validierung wird generell der dokumentierte Nachweis erbracht, dass alle vorher definierten Spezifikationen hinsichtlich eines automatisierten Produktionssystems mit einem hohen Grad an Sicherheit kontinuierlich erfüllt werden.
Dabei wird die Prozessfähigkeit der Produktions-Prozesse mittels Validierungschargen für alle auf der Maschine / Anlage produzierten Produktvarianten fortlaufend unter normalen Betriebsbedingungen geprüft.

Der neue Ansatz der Prozess-Validierung

Für diese Prozess-Validierung stellt wiederum die Risiko-Analyse die Basis dar, bei der die kritischen Prozess-Schritte des Herstellungs-Prozesses und den daraus resultierenden Risiken im Rahmen der DQ (Design Qualification) bewertet wurden.

Die Prozess-Validierung ist hierbei definiert als die Sammlung und Bewertung von Daten ab Beginn der Prozess-Entwicklung bis hin zur Serien-Produktion, so dass der Nachweis geführt wird, dass der Prozess sicher fähig ist dauerhaft, reproduzierbar und zuverlässig ein Qualitätsprodukt zu liefern. Die FDA (US Food and Drug Administration) hebt ausdrücklich hervor, dass die Prozess-Validierung nicht eine einmalige Aktion ist, sondern über den gesamten Produkt-Lebenszyklus (GAMP 5 life cycle approach) betrachtet werden sollte, vom Produktdesign, der Maschinen-Qualifizierung, Serien-Produktion bis hin zur regelmäßigen Wartung der Anlage und Überwachung bzw. Kalibrierung der Prozesse.

Die Stichproben-Methoden der Qualitätssicherung , sowie die statistische Versuchsplanung (Design of Experiments), bekommen einen hohen Stellenwert zur Begutachtung und Überprüfung der Stabilität / Varianz der Prozesse – dies erfolgt bereits in der PQ-Phase mit der Prozess-Qualifizierung und geht dann in der PPQ-Phase über in die kontinuierliche Prozess-Verifizierung.

Die cGMP-Richtlinien (current good manufacturing practice) betonen, dass die Stichproben für die analysierten Chargen eindeutig repräsentativ sein müssen, gemäß vorbestimmten Spezifikationen und unter definierten Bedingungen zur Qualitätssicherung mit festgelegten Qualitätskriterien erfolgen müssen, um eine PPQ-Freigabe nachzuweisen.
Die PPQ ist somit ein Meilenstein im Produkt-Lebenszyklus und bedarf weitgehende Technologie-, Produkt- und Prozess-Kenntnisse zur Nachweisführung der Prozessfähigkeit.

Hierzu bedarf es einen Qualitätssicherungs-Plan (inkl. Stichproben-Anweisung) für jeden eingesetzten Produktionsprozess – die Festlegung erfolgt z.B. auf Basis einer Risiko-Analyse – mit der Definition von AQL-Werten (acceptable quality level – Ausschussquote bzw. Anzahl Fehler / Defekte pro 100 produzierten Einheiten) und LTPD-Werten (lot tolerance percent defective – die maximal tolerierbare Qualitätsabweichung), die wiederum auf Basis einer Produkt-FMEA bestimmt werden kann, auf Basis der Risiko-Prioritäts-Zahl (RPZ) bzw. dem Patientenrisiko (je höher das Patientenrisiko desto niedriger sollte der LTPD-Wert sein).

Wir unterstützen Sie, unabhängig davon, ob Sie den traditionellen Qualifizierungs-Ansatz verfolgen, oder bereits nach der neuen FDA-Process Validation Guidance bzw. der EU GMP Annex 15 arbeiten – unter Berücksichtigung der gängigen Richtlinien GAMP 5 bzw. ASTM 2500.